| dc.description.abstract | Hepatocelluler Carcinoma (HCC) merupakan salah satu penyebab
kematian keempat akibat kanker dengan sekitar 830.180 kasus terjadi pada tahun
2020. Umumnya, kanker terdeteksi pada stadium lanjut sehingga strategi terapi
HCC seperti transplantasi hati, pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi memiliki
tingkat keberhasilan yang rendah. Salah satu mekanisme penting yang mendukung
pertumbuhan HCC adalah kemampuan sel kanker menghindari apoptosis melalui
X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis (XIAP). Senyawa alami
dipertimbangkan sebagai kandidat yang potensial untuk menghambat XIAP karena
telah terbukti memiliki kemampuan untuk menghambat atau bahkan membalikkan
inisiasi,
pertumbuhan, dan progresi kanker. Studi ini bertujuan untuk
mengeksplorasi potensi 15 senyawa alami melalui pendekatan simulasi dinamika
molekul (Molecular Dynamics, MD) konvensional serta simulasi PaCS-MD untuk
menganalisis mekanisme disosiasi ligan dari kantong pengikatan protein XIAP.
Pada tahap MD 50 ns, sebanyak 15 ligan (senyawa alami) dievaluasi
menggunakan estimasi energi bebas pengikatan MM/GBSA. Berdasarkan hasil
tersebut, sembilan ligan dengan energi bebas pengikatan paling menguntungkan
(lebih negatif) dilanjutkan ke simulasi MD hingga 500 ns untuk mengevaluasi
kestabilan dalam jangka panjang. Sementara itu, tiga ligan terbaik dari hasil
simulasi MD 50 ns —9-hydroxycalabaxanthone, garcimangosxanthone C, dan
neoandrographolide—dianalisis lebih lanjut menggunakan PaCS-MD untuk
mengungkap mekanisme disosiasi dari kantong pengikatan XIAP. Menariknya,
kompleks XIAP-mangostanol yang pada simulasi MD 50 ns termasuk ligan yang
memiliki nilai energi bebas pengikatan relatif kurang negatif, menunjukkan
kestabilan terbaik ketika simulasi diperpanjang hingga 500 ns. Selain itu, 9
hydroxycalabaxanthone yang menunjukkan kestabilan tertinggi pada simulasi MD
50 ns dan tetap mempertahankan kestabilannya saat simulasi diperpanjang hingga
500 ns. Sebaliknya, garcimangosxanthone C dan neoandrographolide menunjukkan
penurunan kestabilan pada simulasi MD 500 ns, yang ditandai oleh nilai rata-rata
energi bebas pengikatan yang lebih kurang negatif. Hal ini didukung oleh energi
interaksi awal pada simulasi PaCS-MD, di mana 9-hydroxycalabaxanthone (-43,77
kkal/mol) memiliki energi interaksi yang paling kuat dibandingkan dengan
garcimangosxanthone C (-26,76 kkal/mol) dan neoandrographolide (-16,88
kkal/mol). Temuan ini menyoroti bahwa meskipun ketiga ligan menunjukkan
perbedaan kestabilan pada keadaan terikat (MD konvensional), progres pelepasan
yang terukur melalui metrik utama pergeseran pusat massa (????????) dan waktu
terdisosiasi yang hampir serupa. Secara keseluruhan, jarak pusat massa, energi
interaksi protein-ligan, jarak pergeseran ligan antar frame, jarak geometri protei | |
