Integrasi Simulasi MD Konvensional dan PaCS-MD untuk Identifikasi Kandidat Inhibitor XIAP serta Karakterisasi Jalur Disosiasi Ligan

Abstract

Hepatocelluler Carcinoma (HCC) merupakan salah satu penyebab kematian keempat akibat kanker dengan sekitar 830.180 kasus terjadi pada tahun 2020. Umumnya, kanker terdeteksi pada stadium lanjut sehingga strategi terapi HCC seperti transplantasi hati, pembedahan, radioterapi, dan kemoterapi memiliki tingkat keberhasilan yang rendah. Salah satu mekanisme penting yang mendukung pertumbuhan HCC adalah kemampuan sel kanker menghindari apoptosis melalui X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis (XIAP). Senyawa alami dipertimbangkan sebagai kandidat yang potensial untuk menghambat XIAP karena telah terbukti memiliki kemampuan untuk menghambat atau bahkan membalikkan inisiasi, pertumbuhan, dan progresi kanker. Studi ini bertujuan untuk mengeksplorasi potensi 15 senyawa alami melalui pendekatan simulasi dinamika molekul (Molecular Dynamics, MD) konvensional serta simulasi PaCS-MD untuk menganalisis mekanisme disosiasi ligan dari kantong pengikatan protein XIAP. Pada tahap MD 50 ns, sebanyak 15 ligan (senyawa alami) dievaluasi menggunakan estimasi energi bebas pengikatan MM/GBSA. Berdasarkan hasil tersebut, sembilan ligan dengan energi bebas pengikatan paling menguntungkan (lebih negatif) dilanjutkan ke simulasi MD hingga 500 ns untuk mengevaluasi kestabilan dalam jangka panjang. Sementara itu, tiga ligan terbaik dari hasil simulasi MD 50 ns —9-hydroxycalabaxanthone, garcimangosxanthone C, dan neoandrographolide—dianalisis lebih lanjut menggunakan PaCS-MD untuk mengungkap mekanisme disosiasi dari kantong pengikatan XIAP. Menariknya, kompleks XIAP-mangostanol yang pada simulasi MD 50 ns termasuk ligan yang memiliki nilai energi bebas pengikatan relatif kurang negatif, menunjukkan kestabilan terbaik ketika simulasi diperpanjang hingga 500 ns. Selain itu, 9 hydroxycalabaxanthone yang menunjukkan kestabilan tertinggi pada simulasi MD 50 ns dan tetap mempertahankan kestabilannya saat simulasi diperpanjang hingga 500 ns. Sebaliknya, garcimangosxanthone C dan neoandrographolide menunjukkan penurunan kestabilan pada simulasi MD 500 ns, yang ditandai oleh nilai rata-rata energi bebas pengikatan yang lebih kurang negatif. Hal ini didukung oleh energi interaksi awal pada simulasi PaCS-MD, di mana 9-hydroxycalabaxanthone (-43,77 kkal/mol) memiliki energi interaksi yang paling kuat dibandingkan dengan garcimangosxanthone C (-26,76 kkal/mol) dan neoandrographolide (-16,88 kkal/mol). Temuan ini menyoroti bahwa meskipun ketiga ligan menunjukkan perbedaan kestabilan pada keadaan terikat (MD konvensional), progres pelepasan yang terukur melalui metrik utama pergeseran pusat massa (????????) dan waktu terdisosiasi yang hampir serupa. Secara keseluruhan, jarak pusat massa, energi interaksi protein-ligan, jarak pergeseran ligan antar frame, jarak geometri protei