Analisis Kestabilan Interaksi Hormon Inkretin GLP-1 (Glucagon Like Peptide 1) dan Mutannya dengan Reseptor GLP-1R.

Abstract

Pemahaman mengenai kestabilan interaksi antara 2 protein (ligan-reseptor) sangat penting dilakukan sebagai dasar modifikasi protein khususnya pada bidang protein engineering dan drug design. Protein GLP-1 (Glucagon Like Peptide 1) merupakan hormon inkretin alami yang sangat potensial untuk dikembangkan sebagai salah satu agen alternatif pengobatan diabetes mellitus tipe 2 (DM tipe 2). Interaksi antara GLP-1 dengan GLP-1R dapat menstimulasi sekresi insulin di dalam tubuh. Exenatide dan liraglutide merupakan jenis analog GLP-1 sintetik yang telah berhasil digunakan sebagai agen penyembuhan DM tipe 2. Penelitian ini dilakukan untuk memahami interaksi yang terbentuk antara protein GLP-1 dengan GLP-1R melalui simulasi komputasi dinamika molekuler. Interaksi jembatan garam meliputi interaksi elektrostatik dan ikatan hidrogen yang terbentuk antara protein ligan dengan reseptor merupakan faktor penting yang mempengaruhi kestabilan interaksi protein. Analisis jembatan garam memberikan peluang untuk mengidentifikasi residu-residu yang berpotensi untuk dilakukan mutasi dalam rangka meningkatkan kestabilan interaksi protein. Perhitungan energi bebas solvasi dilakukan untuk memprediksi calon mutan terbaik menggunakan pendekatan perturbasi energi bebas dengan paradigma dual topologi (vacuum dan aqua). Perhitungan energi ikat (binding energy) antara ligan dengan reseptor dilakukan menggunakan metode MMPB/GBSA. Hasil simulasi menunjukkan bahwa terdapat 2 jembatan garam penting yang terbentuk antara protein GLP-1 dengan reseptor GLP-1R. Analisis energi elektrostatik dan ikatan hidrogen (okupansi) pada jembatan garam menunjukkan bahwa salah satu jembatan garam berpotensi untuk dilakukan mutasi. Pemilihan calon mutan dilakukan berdasarkan jenis kelompok residu asam amino. Prediksi perhitungan energi bebas solvasi sesuai dengan simulasi dinamika molekuler yang menunjukkan bahwa salah satu mutan memiliki kestabilan interaksi yang lebih baik dari wild type GLP-1. Hal ini ditunjukkan oleh analisis parameter konformasi (RMSD, RMSF , dan jari-jari girasi), SASA, dan energi ikat mutan yang cukup baik jika dibandingkan dengan protein wild type dan analog GLP-1.