Evaluasi Kuwanon C pada Sandoricum koetjape (Burm.f.) Merr. sebagai Antikanker Payudara melalui Modulasi Epigenetik MicroRNA

Abstract

Kanker payudara merupakan salah satu penyebab utama kematian akibat kanker pada perempuan dan terus menjadi tantangan dalam pengembangan terapi yang lebih efektif. Progresi kanker payudara dapat dipengaruhi oleh mekanisme epigenetik, salah satunya disregulasi microRNA (miRNA). miRNA tipe miR-21 dan miR-155 yang berperan dalam proliferasi, resistensi apoptosis, dan metastasis sel kanker, diekspresikan secara berlebih pada sel kanker MCF-7. Pendekatan berbasis senyawa tumbuhan mampu memodulasi ekspresi miR-21 dan miR-155, menjadikannya strategi potensial dalam pengembangan terapi kanker. Kulit batang sentul (Sandoricum koetjape (Burm.f.) Merr.) diketahui mengandung berbagai senyawa bioaktif sebagai antikanker, namun penelusuran potensinya melalui regulasi miR-21 dan miR-155 masih terbatas. Penelitian ini bertujuan menyeleksi senyawa potensial dari kulit batang sentul yang mampu menekan ekspresi miR-21 dan miR-155 serta mengevaluasi mekanisme antikankernya melalui pendekatan in silico dan in vitro. Ekstrak kulit batang sentul dianalisis menggunakan LC-MS/MS, diuji aktivitas antioksidan dan toksisitas awal, kemudian diseleksi berdasarkan beberapa parameter untuk memperoleh kandidat senyawa paling prospektif. Kandidat terpilih diuji pada sel kanker payudara MCF-7 melalui analisis ekspresi miRNA dan gen target, uji sitotoksisitas, apoptosis, dan migrasi sel untuk menilai respons biologis terkait aktivitas antikanker. Sebanyak 56 senyawa berhasil diidentifikasi dari kulit batang sentul, dan hasil skrining in silico menyeleksi kuwanon C sebagai kandidat paling prospektif berdasarkan profil farmakokinetik yang optimal. Kuwanon C menunjukkan afinitas ikatan yang kuat terhadap faktor transkripsi pengatur miR-21 dan miR-155, yaitu AP-1, NF-?B, STAT3, dan PU.1, serta menunjukkan kestabilan kompleks protein–ligan selama simulasi molecular dynamics. Kuwanon C komersial yang digunakan pada pengujian in vitro memiliki identitas kimia dan struktur molekul yang sesuai dengan kuwanon C yang teridentifikasi pada ekstrak, tanpa perbedaan isomer. Pengujian in vitro menunjukkan bahwa kuwanon C memiliki aktivitas sitotoksik kuat terhadap sel MCF-7 (IC50 = 3,69 µg/mL), lebih tinggi dibandingkan ekstrak kasar etanol kulit batang sentul. Pada konsentrasi tertinggi, kuwanon C menurunkan ekspresi miR-155 secara signifikan dan menunjukkan kecenderungan penurunan miR-21, disertai peningkatan TP53 dan PCNA, serta kecenderungan peningkatan rasio BAX/BCL-2. Kuwanon C secara fenotipik, mampu menginduksi apoptosis dan menunjukkan kecenderungan menghambat migrasi sel MCF-7. Temuan ini memberikan gambaran awal bahwa kuwanon C berpotensi sebagai kandidat antikanker berbasis bahan alam melalui modulasi epigenetik miRNA dan jalur apoptosis pada kanker payudara.