Sintesis dan Kajian Komputasi Reaksi Diels-Alder Intramolekul Turunan Ester Sinamil Sinamat

Abstract

Ariltetralin dan arilnaftalena merupakan contoh modifikasi struktur lignan yang memiliki bioaktivitas utama sebagai antikanker. Kelompok senyawa ini secara umum tidak tersedia dalam bentuk komersial sehingga diperlukan metode sintetik yang efektif dengan reagen yang aksesibel guna memproduksi senyawa dalam skala besar. Diels-Alder intramolekul merupakan salah satu metode yang telah digunakan dalam menyintesis kelompok senyawa ini dengan ester sinamil sinamat sebagai prekursornya. Sampai saat ini, belum ada penelitian khusus pada sintesis berbagai turunan ester sinamil sinamat berkonfigurasi trans-trans dan kajian komputasi dalam menentukan strategi sintetik dan pemilihan kondisi reaksi. Maka dari itu, penelitian ini dimaksudkan untuk menentukan metode esterifikasi terbaik disertai pemahaman proses siklisasi Diels-Alder intramolekul secara in silico. Ester trans-sinamil trans-sinamat dan turunannya disintesis melalui reaksi esterifikasi antara turunan asam trans-sinamat dan turunan trans-sinamil alkohol. Selain memiliki gugus fenil sederhana, senyawa alkohol dan asam karboksilat yang digunakan juga memiliki substituen 3,4-metilenadioksi dan 3,4,5-trimetoksi pada gugus aril sehingga menghasilkan sembilan jenis ester yang berbeda saat dikombinasikan. Alkohol yang tidak tersedia secara komersial dapat diproduksi dengan cara mereduksi bentuk asam karboksilatnya. Metode esterifikasi yang diseleksi dalam pemilihan metode terbaik ialah Steglich, Mitsunobu, dan asil halida. Proses komputasi siklisasi Diels-Alder intramolekul diproyeksikan pada ester trans-sinamiltrans-sinamat dan arilpropargil arilpropiolat yang merupakan prekursor paling sederhana dari lignan ariltetralin dan arilnaftalena. Alkohol bersubstituen 3,4,5-trimetoksi (CZ) didapatkan dari proses reduksi bentuk asamnya secara langsung tetapi karena faktor kelarutan padatan, senyawa 3,4-metilenadioksisinamil alkohol (CY) diperoleh dari rangkaian reaksi esterifikasi Fischer dan reduksi. Rendemen alkohol CZ dan CY yang dihasilkan berturut-turut adalah 9% dan 51%. Rendemen alkohol CZ yang rendah disebabkan oleh terbentuknya noda pengotor baru pada proses pemurnian menggunakan kromatografi kolom silika yang dapat mereduksi massa produk kasar >80%. Dengan demikian, harus digunakan turunan alkohol kasar ini dalam reaksi esterifikasi. Metode Steglich ditetapkan sebagai metode esterifikasi terbaik karena menghasilkan rendemen tertinggi dalam menyintesis ester trans-sinamil trans-sinamat, sehingga metode tersebut digunakan dalam menyintesis turunan ester lainnya. Rendemen turunan ester yang didapatkan berkisar 73–88%. Akan tetapi, secara konsisten rendemen rendah didapatkan pada ester yang memiliki gugus 3,4,5-trimetoksisinamil (≤10%). Hal ini karena penggunaan produk alkohol CZ kasar ternyata menghasilkan noda baru dengan Rf sangat dekat dengan produk. Kajian komputasi menunjukkan proses transformasi reaktan menjadi produk menghasilkan satu senyawa antara dan dua keadaan transisi (TS). Setiap TS merepresentasikan proses reaksi sikloadisi Diels-Alder intramolekul dan migrasi [1,3]-hidrogen. Selisih energi reaksi sikloadisi yang tidak jauh berbeda menjelaskan fenomena ester arilpropargil arilpropiolat dapat membentuk dua jenis regioisomer yang berbeda. Secara konsisten, data termodinamika menjelaskan proses reaksi pada lingkungan berpelarut akan menurunkan energi aktivasi reaksi. Penggunaan pelarut polar (anhidrida asetat, benzonitril, nitobenzena, asetonitril, dan dimetilformamida) lebih disarankan digunakan dalam reaksi Diels-Alder intramolekul karena dapat menurunkan energi aktivasi jauh lebih besar dibandingkan dengan pelarut non-polar (toluena dan xilena).