Potensi Senyawa Asam Lemak Rantai Pendek Sebagai Aktivator Langsung Ampk Secara In Silico Untuk Terapi Sindrom Metabolik.

Abstract

Sindrom metabolik saat ini menjadi salah satu masalah kesehatan dunia. Beberapa kelainan yang tergolong sebagai sindrom metabolik adalah obesitas, hipertensi, penyakit jantung koroner, dan diabetes mellitus. Sekitar 497 juta penduduk dunia tercatat menderita obesitas pada tahun 2013 dan 9.91 juta diantaranya adalah penduduk Indonesia. Selain itu, diabetes mellitus juga tercatat menduduki peringkat ke-17 penyebab kematian dunia dan telah dilaporkan mengakibatkan kematian sekitar 1.3 juta penduduk dunia pada tahun 2013. Di tahun yang sama, penyakit ini bahkan menduduki peringkat ke-7 penyebab kematian terbanyak di Indonesia. Berbagai penelitian untuk mengatasi sindrom metabolik telah banyak dilakukan, salah satunya dengan pendekatan aktivasi AMPK (adenosine monophosphate activated protein kinase). AMPK adalah enzim regulator metabolisme energi yang bekerja dengan cara menghambat jalur anabolisme dan menstimulus jalur katabolisme. Peran regulasi AMPK dipercaya dapat memperbaiki metabolisme energi pada penderita sindrom metabolik. Asam lemak rantai pendek (short chain fatty acids/SCFA) diketahui dapat mengaktivasi AMPK, namun mekanismenya masih belum jelas sampai saat ini. SCFA merupakan matabolit alami yang dihasilkan oleh mikroflora kolon (probiotik) dari proses fermentasi serat pangan atau prebiotik. Senyawa yang tergolong dalam SCFA antara lain asam asetat, asam propionat, dan asam butirat. Mekanisme aktivasi AMPK oleh SCFA yang telah diajukan adalah melalui persinyalan GPCR (G-protein coupled receptors) jenis Gpr41 dan Gpr43. Saat ini, belum banyak informasi ilmiah yang menjelaskan interaksi langsung antara AMPK dan SCFA. Penelitian ini bertujuan untuk melihat interaksi molekuler AMPK dengan SCFA secara in silico. Penelitian penambatan molekuler in silico menggunakan AMPK (kode 2Y8L) sebagai reseptor dan SCFA (asam asetat, asam propionat, dan asam butirat) sebagai ligan. Ligan pembanding yang digunakan adalah AMP (aktivator alami) dan ATP (inhibitor alami). Ligan ADP 1327 dan 1328 yang terkompleks pada struktur kristal AMPK 2Y8L dijadikan sebagai acuan daerah penambatan secara 3D. Penambatan molekul dilakukan secara terarah dengan volume penambatan 40x40x40 untuk reseptor CBS 1 dan CBS 3, dan pusat penambatan X= 1.674; Y= -4.404; Z= -48.137 untuk reseptor CBS 1 dan X= -3.468; Y= - 9.143; Z= -33.246 untuk reseptor CBS 3. Semua ligan SCFA berhasil tertambat pada reseptor CBS 1 dan CBS 3 dengan nilai ΔG negatif serta memiliki kemiripan interaksi residu lebih besar terhadap penambatan AMP dibandingkan dengan ATP. Asam butirat memiliki hasil analisis ADMET dan penambatan terbaik dibandingkan ligan SCFA lainnya. Semua ligan SCFA diprediksi mampu mengaktivasi AMPK secara allosterik melalui pengikatan langsung pada subunit γ.