Jalur Pensinyalan TGF-β sebagai Target Terapeutik: Inovasi dalam Pengendalian Pertumbuhan dan Invasi Kanker

Abstract

Pensinyalan TGF-β ditransduksi melalui jalur Smad dan non-Smad. Jalur ini dimediasi oleh ligan TGF-β, reseptor tipe 1 dan tipe 2 dan protein Smad atau non-Smad, termasuk Akt, extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 dan p38 Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK).35 TGF-β diproduksi sebagai suatu kompleks dalam keadaan tidak aktif ‘laten’ dan dapat diaktifkan dengan adanya integrin, metalloproteinase, Matrix Metalloproteinase (MMP)-9 dan MMP-2. Terdapat mekanisme aktivasi lainnya, seperti dengan protein matriks ekstraseluler, trombospondin dan integrin αvβ6 yang dapat mengatur aktivitas TGF-β melalui perubahan konformasi. Sel tumor dilengkapi dengan berbagai macam mekanisme tersebut sehingga mampu mengaktifkan TGF-β secara lokal. Ligan TGF-β dapat berikatan dengan TGFβR2 dengan afinitas tinggi setelah diaktivasi oleh metaloproteinase. Pengikatan ligan menyebabkan pembentukan kompleks reseptor aktif heterotetramerik yang menghasilkan fosforilasi TGFβR1 oleh TGFβR2. Kemudian akan mengaktivasi Smad2 dan Smad3 (R-Smads), Smad 2/3 yang telah teraktivasi akan membentuk kompleks R-Smads-co-Smad dengan Smad4 (co-Smad), yang kemudian akan berinteraksi dengan berbagai macam faktor transkripsi dan co-aktivator transkripsi yang kemudian akan meregulasi transkripsi dari suatu gen target. Pensinyalan melalui jalur Smad4 berperan dalam penekanan tahap awal perkembangan tumor, dengan cara menginduksi penghentian siklus sel dan apoptosis, dimana fungsi Smad4 pada cek poin G1/S ialah untuk menahan sel pada fase G1, yang kemudian mengarah pada penghentian siklus sel. Beberapa faktor penghambat CDK seperti p15, p21 dan p27 juga terlibat dalam proses ini. Seperti contohnya faktor transkripsi FOXO dapat mempromosikan transkripsi dari p15 dan p21. Penelitian lain juga menunjukkan bahwa jalur TGF-β/Smad dapat meningkatkan eskpresi p27 [1]. ...