Modifikasi Struktur Senyawa Tanin Daun Afrika sebagai Antibakteri pada Target MurA dengan Metode QSAR dan Komputasi Dinamika Molekul

Abstract

Tanaman Afrika (Vernonia amygdalina Del) mengandung berbagai jenis metabolit sekunder yang memiliki aktivitas antibakteri seperti tanin dan turunannya. Penggunaan antibiotik secara berlebihan dapat menyebabkan resistensi antibiotik, sehingga menurunnya efektivitas obat yang digunakan dalam mencegah atau mengobati infeksi. Target dalam pengembangan antibakteri salah satunya yaitu pengambatan enzim MurA. MurA memiliki peranan penting dalam biosintesis dinding sel bakteri dan memengaruhi kelangsungan hidup bakteri. Penelitian ini bertujuan memodifikasi struktur senyawa tanin daun Afrika dengan pendekatan QSAR dan komputasi dinamika molekul untuk meningkatkan aktivitas antibakteri, meningkatkan selektivitas, menurunkan efek samping atau toksisitas senyawa, serta memberikan usulan kandidat senyawa obat baru dari daun Afrika sebagai antibakteri. Pendekatan QSAR dilakukan dengan perhitungan deskriptor hidrofobik (π), elektronik (σ), dan sterik (Es) untuk mendapatkan persamaan yang tervalidasi untuk melakukan perhitungan EC50 dalam modifikasi struktur senyawa tanin daun Afrika. Penelitian secara penambatan molekuler dengan parameter jenis ikatan kimia, energi afinitas, dan konstanta inhibisi sedangkan melalui simulasi dinamika molekul memiliki keluaran hasil simulasi berupa trajektori yang memberikan informasi Root Mean Square Deviation (RMSD), Root Mean Square Fluctuation (RMSF), Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (MMPBSA) dan jari-jari girasi yang dapat menguatkan potensi senyawa tanin daun Afrika sebagai antibakteri. Hasil perhitungan the median effective concentration (EC50) dan nilai bioaktivitas dari senyawa tanin daun Afrika termodifikasi terbukti mengalami penurunan nilai EC50 dan peningkatan nilai bioaktivitas senyawa termodifikasi sebagai inhibitor enzim. Hasil penambatan molekul menunjukkan bahwa beberapa senyawa aktif tanin daun Afrika yaitu acertanin, acertanin termodifikasi, hamamelitanin, hemamelitanin termodifikasi, petunidin-3-glukosida dan petunidin-3-glukosida termodifikasi memiliki energi afinitas sebesar -7,4; -8,8; -5,6; -9,0; -6,1; dan -5,6 kkal/mol serta konstanta inhibisi sebesar 3,71; 0,35; 77,73; 0,249; 33,39; dan 77.73 μM menunjukkan aktivitas lebih baik dibanding ligan pembanding berupa fosfomisin yang memiliki -4,5 kkal/mol dan konstanta inhibisi sebesar 498,673 μM. Hasil simulasi dinamika menunjukkan nilai RMSD, RMSF, dan jari-jari girasi fosfomisin memiliki stabilitas paling baik dibandingkan kelima senyawa tanin daun Afrika yang memiliki stabilitas ligan tergolong cukup baik. Nilai MMPBSA senyawa fosfomisin memiliki energi yang sangat kuat dibandingkan semua ligan uji senyawa tanin daun Afrika dengan nilai sebesar -79,416 kkal/mol, sedangkan senyawa hamamelitanin termodifikasi, hamamelitanin, acertanin termodifikasi, dan petunidin-3-glukosida sebesar -34,019; -33,227; 20,917; -6,597; dan -7,854 kkal/mol. Senyawa aktif tersebut diprediksi dapat menghambatan aktivitas enzim MurA dalam proses biosintesis dinding sel bakteri mengakibatkan perubahan morfologi, aglutinisasi, sitolisis karena ketidakseimbangan tekanan osmotis, dan autolisis pada bakteri.

African leaves (Vernonia amygdalina Del) contain various types of secondary metabolites with antibacterial activity such as tannins and its derivatives. Antibiotic overuse, a key driver of antibaterial resistance has resulted in decreased effectiveness of drugs used in preventing or treating infections. MurA Enzyme involved in bacterial cell wall biosynthesis and critical for the survival of most bacteria. MurA has become a validated and attractive target for the design of novel antibiotic agent. This study aimed to modify the structure of African leaves tannin compounds based on QSAR and molecular dynamics computation, to increase antibacterial activity, selectivity, reduction of side effect, and provide a novel drug compound as anti-bacterial. QSAR approach with calculating the hydrophobic (π), electronic (σ), and steric (Es) descriptors to obtain validated equation calculations for the specific active compounds structure modification. Molecular docking with parameters such as the type of chemical bond, energy affinity, and inhibition constant and molecular dynamics simulation the output of simulation results in the form of trajectories that provide information like Root Mean Square Deviation (RMSD), Root Mean Square Fluctuation (RMSF), Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area (MMPBSA) and radius of gyration to strengthens the potential of specific active compounds for African leaves as anti-bacterial. The results of the calculation, the median effective concentration (EC50) and the bioactivity value of the specific active compounds modified. African leaves were shown to decrease the EC50 value and increase the bioactivity value of the modified compound as an enzyme inhibitor. Tannins were found to contain specific active compounds: accertannin, modified acertannin, hamamelitannin, modified hamamelitannin, modified petunidin-3-glucoside and petunidin 3-glucoside. Prediction of these compounds showed energy affinity equal to -7,4; -8,8; -5,6; -9,0; -6,1; and 5,6 kcal/mol and inhibition constants of 3,713; 0,35; 77,735; 0,249; 33,397; and 77,73 μM better inhibition activity than the reference ligand which have an energy affinity value equal to -4,5 kcal/mol and an inhibition constant of 498,673 μM. The results of the dynamic simulation show the RMSD, RMSF, and radius of gyration of fosfomycin have the best stability compared to the five specific active compounds of African leaves which have relatively good ligand stability. The MMPBSA value of the fosfomycin has a very strong energy compared to all test ligands specific active compounds from African leaaves with MMPBSA equal -79,416 kcal/mol for fosfomycin, while the compound modified hamamelitanni, hamamelitanin, modified acertannin, acertanin, and petunidin-3-glucoside MMPSA value equal -34,019; -33,227; 20,917; -6,597; and -7,854 kcal/mol. The specific active compound Vernonia amygdalina Del prediction proved to inhibit MurA enzyme in bacteriak cell wall biosynthesis which results in morphological changes, agglutination, cytolysis due to osmotic pressure imbalance, and autolysis in bacteria.